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副作用

副作用

副作用 (ふくさよう、) とは、医薬品の使用に伴って生じた治療目的に沿わない作用全般を指す。

狭義には、医薬品の使用に伴って発現した好ましくないできごとのうち当該医薬品との因果関係が否定できないものを指す。この好ましくない作用を厳密に指す場合には、薬物有害反応(、ADR)の用語が用いられる。一般に副作用といった場合には、両者が混合して用いられている。その他の定義については、定義節にて触れる。
特に副作用が強く、安全な使用に注意が必要とされる医薬品はハイリスク薬と呼ばれる。副作用の発生率は、実際の臨床では、服用量や併用薬や既往歴、また期間といった条件によって異なってくる。医薬品の添付文書における副作用の発生率の記載は、治験の条件においてのことであり、実際の利用のされ方によっては、それよりも高まる。
最初は医療者の立場にもとづく概念が先行し、医薬品の生体に対する作用のうち、治療の目的に利用される作用を「主作用」とし、対して治療に不要な、あるいは障害となるような作用を「副作用」とする考え方が一般的であった。その後、患者の側に立った見解が採用され、医薬品の使用によって生体に生じた有害な反応すべてを含む用語として用いられることが多くなった。
基本的には、副作用の語は、医薬品との因果関係が想定されるものに対して用いる。因果関係の有無を問わず、単に医薬品の使用によって生じたあらゆる好ましくないできごとは有害事象と呼び、これはより包括的な概念である。
新しい包括的な概念が登場したのは、医薬品の安全性を確保するため、つまり重大な副作用が発生することを未然に防ぐためである。そのためには副作用情報を集める必要があるが、そのためにまず情報源である医師が副作用の可能性に気づき、その情報が報告される必要がある。医薬品と副作用の因果関係を統計的(疫学的)に証明するには、大集団による対照群を用意する厳密な実験(対照実験)が必要になることが多く、長い月日がかかってしまう。
実際の臨床では、一人の医師が好ましくない症状の原因が医薬品にあるのかを判定していくことは困難である。もし臨床現場のひとりの医師にとって因果関係が証明が「できる/できない」と線引きをしてしまっては、医師は副作用が疑われる症状を認識および報告できず、報告が各機関へ上がらなければ、副作用を引き起こしている可能性がある医薬品への対処も調査もできない。結果として重大な副作用による被害者が拡大するため、こうした事態を防ぐために、因果関係の証明を必要としない新たな概念が用いられるようになってきている。
関連用語の定義を以下に示す。
臨床医学では、この有害事象を明確に呼び分けて、副作用の語を避ける傾向にあるが、医療行政では医薬品医療機器等法等の条文に副作用の語が用いられているため、医薬品承認申請等両者の接点では用語の混乱が見られる。
なお、これらの用語の内、「副作用」は「医薬品そのもの」に着目した用語であるのに対し、「有害事象」は医薬品を投与された「人間」に着目した用語である。すなわち、医薬品との関連性が考えにくい事象(例えば、運転を誤った車が歩道に乗り上げ、たまたま歩道を歩いていた患者(医薬品の服用者)が受傷したような場合)であっても、「医薬品を服用中の人物に発生した好ましくない事象」である限り「有害事象」とされる。これは、一見偶発的と思われるような未知の副作用を漏れなく拾い上げるために重要な考え方であり、症例数が蓄積されることにより、偶発的と思われた事象の中から未知の副作用を発見することが可能となる。
世界保健機関(WHO)では、各国での副作用症例に関する情報を収集するために1986年から「WHO国際医薬品モニタリング制度」というものを実施しているが、ここでの副作用(adverse reaction)の定義は次のようなものである。
ここでは誤って過量に摂取したり、自殺目的で使用して現れた反応は除外されている。
アメリカ食品医薬品局 (FDA) は「薬物療法に伴って生じた全ての好ましくない反応」という概念に対応する”有害な薬物経験”という用語を新たにつくり、ある反応が薬物によって起きたことが明確であろうが明確でなかろうが、患者にとって好ましくないものであれば”有害な薬物経験”に分類するようになった。
治験における副作用の出現頻度は用量、併用薬、年齢、薬疹の既往歴といった様々な要因によって変化しうる。
用量だけを見ても異なってくる。期間も重要であり、ゾルピデムやゾピクロンでは、2週間程度の臨床試験では離脱症状は生じないが、平均7.4カ月の使用では20~38%に3つ以上の離脱症状が生じる。
薬の量と、効果または副作用の発症率は、治験にて用量反応関係が導き出されており、それに従って用法用量が定められる。一定の量から効果は頭打ちになったあと、今度は副作用の発症率が高まってくる。
有効域と有毒域が近い薬は、医薬品医療機器等法(旧・薬事法)によって毒薬、劇薬に定められており、乱用されやすい薬は同・習慣性医薬品や、麻薬及び向精神薬取締法による麻薬や向精神薬の指定がある。
そうした特に副作用に注意が必要な医薬品は、薬剤師の業務において管理指導加算がなされ、通称ハイリスク薬と呼ばれている。
医薬部外品はそうした強い作用への注意が不要であるため、一般店頭で購入が可能である。
必要な注意は、医薬品の添付文書に記載されている。
日本で社会的に注目された副作用の事例には次のようなものがある。ペニシリンによるショック、サリドマイドが引き起こした先天異常、クロロキンによる視覚障害、キノホルムによるスモン、アンプルに入った風邪薬によるショック などである。
また、生体と物質との相互作用は複雑かつ多岐に渡り、短期間である臨床試験を通過した後に、死亡などの副作用が発覚し、市場から撤退するということもある。その全てが解明されているわけでもなく、投与した外来物質の作用を全て予測することができているわけでもない。
副作用に関する責任問題を回避するため、日本のテレビやラジオでの医薬品(内服薬)のコマーシャルでは、「この薬は使用上の注意を守り、正しくお使い下さい。特にアレルギー体質の方は医師や薬剤師にご相談下さい」と表示、あるいは読み上げられ、テレビでは「アレルギー体質」の部分が赤色で強調されている。パッケージ内部の説明書には、同様にアレルギー体質者以外に、妊婦などを対象に医師や薬剤師に相談する旨の表示がされていることが多い。
論文雑誌で報告され追試によって確認されただけでは、日本の医薬品の添付文書に副作用として掲載されるのではなくて、製薬会社が掲載するか、あるいは、症例1つ1つを報告するという非常に手間のかかる日本の副作用報告制度を利用する必要がある。
1996年1月23日の日本の最高裁判決は、合理的な理由のないまま添付文書に記載された注意に従わず発生した事故については、医師の過失が推定されるとしている。2002年11月8日最高裁判決は、向精神薬の副作用について最新の添付文書を確認し必要に応じ文献を参照するなど最新の情報を収集する義務があり、当該裁判においてはフェノバルビタールによるスティーブンス・ジョンソン症候群を予見し回避する義務があったとされた。
本来「副作用」とされていたものを「効能」と謳って商品化した薬剤としては、ドリエルが挙げられる。鎮痒剤やアレルギー性鼻炎の治療薬(興和新薬のレスタミン、成分ジフェンヒドラミン)や乗り物酔いの予防薬(エーザイのトラベルミン、成分ジフェンヒドラミン)として用いられるジフェンヒドラミンの副作用として眠気が知られており、これらの薬剤には「服用後は車の運転など危険を伴う作業を行わないこと」との注意書きがされている。この副作用はインペアード・パフォーマンス(あるいは鈍脳)として知られ、認知機能低下や交通事故につながるために使用の注意が喚起されている。エスエス製薬から発売された睡眠改善薬ドリエルはこの副作用を利用している。
勃起不全薬のシルデナフィル(商標名バイアグラ)も、元々は狭心症の治療薬として開発が進められていたものが、開発の過程で副作用としての勃起不全への効果が発見され、最終的には勃起不全薬として発売された経緯がある。

医薬品

医薬品

医薬品(いやくひん)とは、ヒトや動物の疾病の診断・治療・予防を行うために与える薬品。

使用形態としては、飲むもの(内服薬)、塗るもの(外用薬)、注射するもの(注射剤)などがある(剤形を参照)。医師の診察によって処方される処方箋医薬品、薬局で買える一般用医薬品がある。医薬品は治験を行って有効性が示されれば新薬として承認され、新薬の発売から20年の期間が経過したらその特許がきれることで他の会社も販売可能となり、後発医薬品が製造される。
臨床試験による安全性の検証は限られたもので、グローバル化によって超国家的に薬の売り出し(ブロックバスター薬)を行っており、国際化されていない有害反応監視システムが手を打つ前に有害反応(副作用)の影響が広がる可能性がある。
日本の医薬品医療機器等法第2条では次のように定義される。
1の日本薬局方に収載された医薬品を日本薬局方医薬品という。第一部医薬品、第二部医薬品に大別される。薬局方は約5年に一度大改定されるが、その間2年に一度程度追補版が発行され、収載医薬品が見直されている。最新版は、2011年3月24日に、第十六改正日本薬局方が公表された。日本薬局方医薬品は使用方法、効果、作用機序などがはっきりしたもののみを収載してきたが、米国薬局方(, USP)等と比べ収載医薬品数やその内容で現状の医薬品を踏まえていないとの指摘から、積極的に新医薬品の収載を行うようになってきている。ただし、薬価やその扱いなどで、問題が若干残っている。なお、第二部に収載されたショウガ、蜂蜜などは食品として利用されているものもある。
国内で医薬品として譲渡を含め流通させるには、厚生労働大臣による製造販売承認が必要である。承認のないもので医薬品、医薬部外品、化粧品もしくは医療機器に該当しないものは「効能」「効果」をうたうことはできない。保健機能食品でその認められた範囲内で標榜する場合を除き、医薬品としての効能効果をうたった製品は、「未承認医薬品」として処罰の対象となる。
日本の医薬品は次のように分類される(動物用医薬品を除く)。
食品中の成分の薬理作用の研究が進んだ結果、疾病の予防などの効果をうたった健康食品が出現し、医薬品との区別があいまいになってきた。このため食品と医薬品を明確に区分する必要が生まれた。
1971年(昭和46年)、「無承認無許可医薬品の指導取締りについて」(昭和46年6月1日薬発第476号、厚生省薬務局長通知、(別紙)医薬品の範囲に関する基準)が出され、医薬品と食品の区分が明示された(通称46通知)。
まず食品に分類されるものとして
そして上記に該当しないものは、次の4つの要素から医薬品か食品かを判断する。
上記の4つの要素のうち1つ以上を満たしているものが医薬品に分類され、医薬品医療機器等法による規制を受ける。
2001年(平成13年)、厚生労働省医薬局長 「医薬品の範囲に関する基準の改正について」(医薬発第243号平成13年3月27日、厚生労働省医薬局長)で、錠剤やカプセルなど医薬品のような形態でも食品であることを明記すれば、形状だけでは医薬品と判断しないと基準が緩和された。
フランスでは処方せん医薬品と良性の初期症状への処置を目的とする処方せん任意医薬品に分類される。
ドイツでは処方せん医薬品、副作用が少なく一定の安全性が確認されているものに指定される薬局販売医薬品、強壮・健康状態の改善・内臓諸器官の機能保護・疾病の予防を目的とするもので具体的な効能・治療効果をもたないものに指定される自由販売医薬品に分類される。
イギリスでは処方せん医薬品、一定の安全性が確立されているものの薬剤師が販売を監督する必要があるものに指定される薬局販売医薬品、安全性が広範に確立され薬剤師が販売を監督する必要がないものとして一般小売店で販売が可能なものに指定される自由販売医薬品に分類される。
新たな医薬品(先発医薬品・新薬)の開発には長い期間(十数年)と巨額の費用(数十億から数百億円)を必要とするほか、製品化できないリスクも他の業界に比べて高い。さらに厚生労働大臣の承認を得るというプロセスが必要となる。一方、新薬の特許は申請後原則20年で切れる(特許庁に特許延長願いを出し認められれば、最大5年間の延長が特許法で認められている)。そのため上市した後の特許保護期間は、他の製品に比べ短くなることから、常に新たな医薬品の研究・開発が必要とされる。以上のことから、医薬品業界は世界的に再編が進み、世界的な超大手企業(多国籍企業)に集約されつつある。日本でも例外ではなく、医薬品メーカーの再編が急激に進んでいる。
期間の切れた特許で作られた医薬品は後発医薬品(ジェネリック医薬品)と呼ばれ、後発品専門の医薬品メーカーも存在する。既に先発メーカーで実績のある成分を用いる事から、開発期間も短く、新たな投資が少なくて済むため、先発品よりもコストが安い。ジェネリック医薬品の多用により、中小の新薬メーカーは開発費が回収困難になる懸念が持たれている。また大企業でも、2010年前後に大型医薬品が一斉に特許切れを迎えるため(2010年問題)、収益の確保が可能かどうか懸念が持たれている。
日本での医薬品の製造には医薬品医療機器等法により医薬品製造業許可が必要とされている。また、製造した医薬品を上市するには、上市する医薬品の種類に応じて(第1種、第2種)医薬品製造販売業許可が必要である。
医薬品は誰でも販売できるわけではなく、原則として都道府県知事より許可を受けた以下のような場所でのみ販売できる。診療所や病院などで医薬品が扱えるのは、医師法あるいは歯科医師法の例外規定が根拠になっている。
医薬品医療機器等法では、薬剤師が販売または授与の目的で調剤業務を行う場所を、薬局と定義している。調剤室以外での調剤は、薬剤師法の規定により原則として認められていない。ただし、在宅医療などの場合は例外がある。
処方箋に基づいて調剤をおこなう薬局を調剤薬局と呼ぶこともあるが、薬局であれば原則調剤ができるので不自然な呼び方であり、「薬局」と「調剤薬局」が別の形態であるかと誤認されるのを防ぐため、法的強制力はないが新規の薬局には「調剤薬局」という名称を避けることが求められている。
医薬品販売業のうち店舗において一般人へ一般用医薬品を販売する業態で,一般用医薬品以外の医薬品は扱うことができない。いわゆる調剤を行わない薬店やドラッグストアと呼ばれている業態。従来の一般販売業および薬種商販売業は経過措置により2012年5月までは店舗販売業とみなされ営業できる。2009年施行の改正薬事法で新たに設けられた業態。
配置販売業とは、配置員(販売員)が消費者の家庭を訪問し、医薬品の入った箱(配置箱)を配置し、次回の訪問時に使用した分の代金を精算し、集金する仕組み(「先用後利(せんようこうり)」という)の医薬品配置販売業である。配置販売される医薬品は、置き薬ともいわれる。以前は、配置販売業の配置員は薬剤師などの資格を必要としなかったが、2009年の改正法による配置販売業では、薬剤師または登録販売者の資格を持たない配置員は、代金回収や補充以外の医薬品販売の業務ができないこととされた。配置販売に従事するに際しては都道府県知事の身分証の交付が必要となる。
医薬品販売業のうち医療機関や薬局などに医薬品を卸売りする業態であり倉庫が主体で店舗は持たない。自治体にワクチンを納めるなど特殊な例を除き、医療関係者以外に直接医薬品を販売することは禁じられている。
フランスでは医薬品を販売することが可能な業態は薬局に限られる。薬局には薬剤師を常時配置することが必要で、一定の販売額を超える薬局では販売額ごとに決められた人数の薬剤師を配置することを要する。
ドイツでは処方せん医薬品と薬局販売医薬品を販売することが可能な業態は薬局のみ、自由販売医薬品を販売することが可能な業態は薬局およびドロゲリーに限られる。処方せん医薬品と薬局販売医薬品の販売には薬剤師を常時配置することが必要であるほか、すべての医薬品は薬局の管理者による常時対応が可能になっていることを要する。
イギリスでは処方せん医薬品と薬局販売医薬品を販売することが可能な業態は薬局に限られる。自由販売医薬品は一般小売店でも販売することができる。処方せん医薬品と薬局販売医薬品の販売には薬剤師を常時配置することが必要である。
臨床試験の期間は不十分であり、安全性の検証は限られたものであるが、現在では、製薬産業界またその間接的な影響にある患者団体が薬の承認までの期間の短縮を求めて、監督庁に圧力をかけている傾向にある。しかしながら、グローバル化によって超国家的に薬の売り出し(ブロックバスター薬)を行っており、国際化されていない有害反応監視システムが手を打つ前に有害反応(副作用)の影響が広がる可能性がある。
医薬品の有害反応(副作用)の監視が適切に組織化されておらず、そして有害反応に関する情報は非公開とされていることもあり、その少ない情報における患者からの副作用の報告が監督庁に容認されないことすらある。今まで処方箋医薬品であったものが、一般医薬品となる傾向もあり、副作用を把握する体制の弱体化ともなる。
処方箋医薬品の不正として、その有効性や副作用を詐称して販売することが一般化しており、深刻かつ反復的な犯罪であるとされる。アメリカでは近年、違法に医薬品を販売したことによって、各製薬会社で罰金最高額を更新し合っており、一度で数十億ドルの罰金に達している。
後に医薬品による死者が何百人と出て市場から撤退して問題が生じた際にも、監督庁による原因調査が徹底されておらず、そのような失敗から学ぶということが十分に成されていない。
病気喧伝が行われているのは特に新しい薬においてであり、必要性が限られているものをより多くの人々に売り出すためのマーケティングを行っている。典型的には「医師に相談を」で締めくくられる広告である。
日本固有の問題としては、まず使われる薬の量の多さが挙げられる。
日本における医薬品の売り上げは年間で7兆3000億円を超え、日本はアメリカ合衆国に次ぐ世界2位の「薬好き」とすら言われる。それは薬漬け医療の問題の反面を持つ。これは飲酒の影響なども加えた薬物相互作用によって深刻な事態となることがある。医薬品の過剰摂取による死亡は、英米でも交通死亡者数を上回り懸念となっている。2010年のアメリカでは、過剰摂取による死亡の原因の過半数が処方箋医薬品であり、全体の74.3%が意図しない死亡である。
日本の医療保険制度においては、患者の自己負担は薬価の3割(障害者や高齢者の場合は2割や1割に減額される)であり、残りの7割が医療保険から支払われる。そのため、大量に薬を処方すればそれだけ医療保険の負担も増すことになる。その問題を重く見た国は医療保険財政の改善策として、先発医薬品に比べ薬価が低く同等の効果を持つとされる後発医薬品(ジェネリック医薬品)の使用促進策と、薬局やドラッグストアなどで自分で選んで購入する一般用医薬品(市販薬)(このときに購入する医薬品をOTC医薬品と呼ぶ)の利用促進策に取り組んでいる。
日本では「専ら動物のために使用されることが目的とされている医薬品」と定義されており、農林水産大臣が定めたものをいう。

フィナステリド

フィナステリド

フィナステリド(finasteride)は、アメリカメルク社が開発した抗アンドロゲン薬。

2型5-α還元酵素を阻害して、男性ホルモンテストステロンがDHT(ジヒドロテストステロン)に転換されるのを抑制する。高用量(5mg/day)で前立腺肥大症・前立腺癌に対して抑制的に作用する。Proscar等の商品名で海外で販売されているが、日本では前立腺の治療薬としては未承認。
低用量(0.2または1mg/day)で、男性型脱毛症(AGA)に対して脱毛抑制効果を認め、プロペシア(Propecia)の商品名で多くの国で発売されている。プロペシアの日本での特許は2015年に切れており、各社から後発品が発売されている。
1991年にフィナステリドの開発が始まり、初め1992年に米国で前立腺肥大の治療薬としてプロスカー(5mg錠)の商品名で認可された。しかし、その後1mg用量での研究によって、男性型脱毛症において毛髪の成長が明らかになり、1997年12月22日、FDAは低用量のフィナステリドを男性型脱毛症の治療薬として認可した。2006年現在では世界60か国以上で承認されている。日本では、1年間の臨床試験を終え、2005年10月に厚生労働省にAGA治療薬として承認され、同年12月に発売となった。なお、5-α還元酵素阻害剤としては、後により作用の強いデュタステリドが開発されている。デュタステリドは、フィナステリドの作用しない1型5-α還元酵素も阻害する上、2型5-α還元酵素もフィナステリドの3倍強く阻害するので、より強いDHT産生阻害効果を持つ。
前立腺癌予防試験 (Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT) では、前立腺癌患者に対しての5mg/day/bodyの投与で、プラセボ(偽薬)と比較して、25%前立腺癌の進行抑制効果が確認されている。ただし、フィナステリド投与下でも、前立腺癌の増大した症例については、プラセボ群の前立腺患者より癌の進行率が大きいことが見出されている。原因については明らかになっていない。研究者はそれらの患者の癌が特に強いものであるかについて、経過を観察している。低用量でもこのような効果があるのかは不明である。
DHTは前立腺の受容体と結びつき、成長を促して肥大や癌を招くが、このDHTの生成を阻害することで、前立腺の正常な体積を維持する。なお慢性前立腺炎には効果が薄く、デュタステリドが用いられることが多い。
DHTによる脱毛作用を抑止するものであり、決して発毛に作用する薬ではないが、臨床試験では服用者の多くにある程度の発毛が認められる。日本では2005年12月に万有製薬(現:MSD)から発売された。保険適応ではなく自費治療である。海外では既に60か国以上で承認されている。男性型脱毛症の進行抑制としては、フィナステリドは、98%の人に3年間効果があった。髪が増えてくる人も多く、国内の臨床試験では半年で48%、1年で58%、2年では68%、3年で78%と髪が増える人が経時的に増えていった。また髪が増えるだけでなく、髪の質(長さ、太さ)なども改善することも分かっている。頭頂部(頭のてっぺん)だけでなく、髪の毛の生え際などの前髪にも効果がある点も、従来の育毛剤とは異なる。0.2mgまたは1mg錠を1日1回服用する。なお、必要に応じて適宜増減できるが、1日1mgを上限とする。服用時間は自由である。服用は成人の男性に限られる。女性、未成年は服用できない。女性に対して実施された臨床試験では、効果がないことが確認されている。アメリカ食品医薬品局 (FDA) が認めた男性型脱毛症(いわゆる、若ハゲ)に有効な薬は、このプロペシアとデュタステリド、ミノキシジル(商品名ロゲインなど)のみである。なお、男性型脱毛症以外の脱毛症(円形脱毛症など)には効果はない。
AGAチェックは血液や毛髪のDNA配列を解析することによってAGA(男性型脱毛症)のリスクとフィナステリドの効果を判定する検査であり、専門の医療機関で受けることができる。AGAの主な原因とされているDHTは毛乳頭細胞のX染色体上にあるレセプター(男性ホルモン受容体)に作用して症状を発現させるが、X染色体にはこのレセプターを覆い隠すような三次元構造を持つ特殊なDNA配列が存在する。「c,a,g」という三つの塩基が繰り返すことから「cagリピート」と呼ばれるこの構造は長さ(繰り返し回数)に個人差があり、生まれつきcagリピートの長さが異なる。cagリピートが長ければDHTが作用しにくくなるためAGAのリスクは低く、短ければリスクが高くなる。cagリピートの長さはフィナステリドの効果にも影響する。cagリピートが短ければDHTの作用を強く受けるため、DHTの生成を抑える薬剤であるフィナステリドの効果は高くなる。AGAチェックはこのcagリピートを測定するものであり、血液を採取するか、後頭部の毛髪を10本程度採取して検査する。cagリピートは年齢によって変化することがないため、この検査は1回だけ受ければいい。AGAチェックは女性が受けることもできる。
国内臨床試験時では、1mgのフィナステリドで胃部不快感、性欲減退など6%程度の副作用が認められたが、この副作用の発現頻度は、プラセボで起こった副作用の頻度と同程度だとの意見がある。特に重篤な副作用は報告されていないとされているが、万有製薬(現:MSD)はプロペシア錠を飲むことによって、頻度不明ながら、肝機能障害が起こり得ると重大な副作用を追加した(2007年9月)。
1%以上5%未満に性欲減退の副作用が発現するほか、1%未満に勃起機能不全、射精障害、精液量減少が発現する。そのほか、発現率不明の副作用として、睾丸痛、男性不妊症・精液の質低下(精子濃度減少、無精子症、精子運動性低下、精子形態異常等)、乳房圧痛、乳房肥大、抑うつ症状、眩暈、そう痒症、蕁麻疹、発疹、血管浮腫(口唇、舌、咽喉および顔面腫脹を含む)、AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇、γ-GTP上昇が添付文書に記載されている。
また服用中は献血してはいけない。献血には、最低でも1ヶ月の休薬期間をとる必要がある。
フィナステリドは、体内で男性ホルモンに影響し筋肉増強剤の使用を隠す効果があるため、世界アンチ・ドーピング機関などでドーピング剤として認定されていた。しかし、2009年1月1日、分析技術の進歩によりフィナステリドを使用しても禁止物質の使用を判別することが可能となったため、世界アンチ・ドーピング機関は禁止リストから除外した。過去に問題となった事例としては以下のようなものがある。

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美人すぎるフィナロイド効果が出る期間の美の秘訣

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